|
“钠离子通道”三维电镜结构图 1952年，英国科学家霍奇金和赫胥黎发现了“钠离子通道”（以下简称“钠通道”）。然而，两位科学家不曾想到，直到今天才弄明白钠通道的原子结构。 65年后，清华大学医学院颜宁研究组，用名为冷冻电镜的“照相机”，为钠通道拍下第一张“3D照片”。2月10日，照片登上《科学》杂志。该团队在线发表论文《真核生物电压门控钠离子通道的近原子分辨率三维结构》，首次报道了真核生物电压门控钠离子通道的3.8 分辨率的冷冻电镜结构。 “实际上，钠通道位于细胞膜，就像车库入口的电动门。这扇门只允许一种车‘钠离子’进入。电压就是门禁开关，电压一变，控制信号变了，于是门打开或者关上。”论文第一作者、清华大学生命学院在读博士申怀宗向记者解释，这次拍的照片，是“关门”状态的钠通道。 这道电动门，传送什么呢？ “钠通道的作用好比烽火。”申怀宗说，人的感觉和行动都受大脑“司令部”控制，大脑发出“指令”，经由神经网络进行传输。信号传递，就像古代作战用烽火传达军情。“接到指令，钠通道便会点火，一站接一站，将信息传递下去。” 钠通道的异常，会导致一系列与神经、肌肉和心血管相关的疾病。“比如，癫痫就是大脑明明没发指令，钠通道却‘点火’，让肢体做出动作。”申怀宗介绍，还有些无法感知的痛觉，患者有了病状，钠通道却没做反应，让人无法察觉身体的异常。 因此，钠通道成为学界热点，也是国际制药公司的研究靶点。 传递“烽火”，如果说钠通道是“点火”，那么钾通道就是“灭火”，负责取消信号。而早在1998年，美国洛克菲勒大学罗德里克·麦金农教授就获得首个晶体结构的钾离子通道，并以此荣获2003年诺贝尔化学奖。 可轮到钠通道，却迟迟未有进展。 获取蛋白和解析结构，在申怀宗看来，是两道高高“路障”。他向记者解释，首先获取蛋白样品难。真核生物钠离子通道蛋白全长包含约2000个氨基酸，很难对其像电压门控钾离子通道那样进行大量的体外重组表达；内源钠通道通常含量极低，很难像电压门控钙离子通道那样从生物组织直接纯化出足够的用于结构解析的高质量蛋白样品。 其次，钠通道是由一条肽链折叠而成，具有假四次对称特征。与同源四聚体的钾通道相比，钠通道很难结晶或者利用冷冻电镜技术获取结构；它们又不像钙通道那样与辅助亚基形成较大分子量的稳定复合体，从而增大了利用电镜技术解析结构的难度。 最后，真核钠通道包含有比较多的柔性区域，还存在着多种多样的翻译后修饰，这都对其结构解析构成很大挑战。 解出这道难题的，是一支80、90后团队，平均年龄不足30岁。年轻面孔背后，沉淀着10年的积累。2007年，颜宁教授带队建立实验室，那时起即开始了对钠离子的攻坚。2012年，团队首次获得进展，在《自然》报道了来自一种海洋细菌的钠离子通道NavRh处于失活状态的晶体结构。此后，颜宁课题组又在国际上首次报道了真核生物电压门控钙离子通道Cav1.1的高分辨率结构。 十年铸剑，终等来这张期待已久的照片。 |
